Эрдэмтэд 30 жилийн настай нууцыг тайлж, үрэвслийн эсрэг далд хамгаалалтыг илрүүлэв

Ученые нэгэн биологийн нууцыг шийдвэрлэсэн бөгөөд энэ нууц гурван арван жилээс илүү хугацаанд хариулт олдоогүй байжээ. Тэд дархлаагийн систем өөрийн үрэвсэлт хариу урвалаас биеийг хамгаалах гайхмаар арга замыг илрүүлжээ. Энэхүү нээлт нь халдварт тэмцэхийн тулд дархлаагийн эсийг татдаг химийн дохио нь мөн адил тэдгээр хамгаалалтын эсүүд эрүүл эдэд хохирол учруулахаас сэргийлдэг болохыг харуулж байна.

Энэ нээлтийг Мемориал Слоан Кеттерингийн хорт хавдрын төвийн (MSK) судлаачид хийсэн бөгөөд тэд үрэвслийг судлах ер бусын арга барилыг сонгосон. Биоанагаах судалгаанд түгээмэл хэрэглэдэг лаборатори хулганыг ашиглахын оронд тэд зебрафиш загасыг сонгосон байна. Энэ шийдвэр нь урьд нь эрдэмтдийн анзаараагүй хамгаалах механизмыг илрүүлэх, удаан хугацаанд нууцлагдсан фермент тодорхойлоход тусалсан.

Есдүгээр сарын 7-нд Nature сэтгүүлд нийтлэгдсэн эдгээр олдвор нь хорт хавдар, цochmorhoid... (үл мэдэгдэх) гэдэг нь цочмог гэдэсний үрэвсэл болон бронхын астмын судалгааг ахиулах боломжтой. Мөн тэд биеийн байгалийн үрэвслийн гэмтлийн эсрэг хамгаалалтыг бэхжүүлэх эмчилгээг хөгжүүлэх боломжийг нээж өгч байна.

**1992 оны шинжлэх ухааны нууц**

Энэ нууц 1992 онд Макгиллийн их сургуулийн судлаачид халдварын газар руу дархлаагийн эсийг чиглүүлдэг молекулыг судалж эхэлснээс эхэлсэн. 5-oxoETE буюу 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid гэгддэг энэ өөх тосны дохиолол молекул нь биед аюулд хариу үйлдэл үзүүлэх шаардлагатай үед химийн анхааруулга болдог.

Тэр үед эрдэмтэд 5-oxoETE-г үйлдвэрлэх, мөн задлах чадвартай фермент ажиглажээ. Фермент гэдэг нь химийн урвалыг хурдасгадаг уураг боловч энэ тохиолдолд судлаачид уг ферментийг бүтээдэг хүний генийг тодорхойлж чадаагүй юм.

Энэ генетикийн мэдээллийн дутагдал нь томоохон саад болсон. Ямар ген уг ферментийг үүсгэдгийг мэдэхгүйгээр эрдэмтэд туршилтад түүнийг хялбараар удирдах, үйл ажиллагааны асуудал нь өвчинд хэрхэн нөлөөлдөгийг тодорхойлох боломжгүй байв. Судлаачид ферментэд химийн үүрэгт нь тулгуурласан тайлбарт нэр өгсөн боловч түүний генетикийн таних тэмдэг 30 гаруй жилийн турш үл мэдэгдэх хэвээр байв.

Эцэст нь MSK-ийн Слоан Кеттерингийн хүрээлэнгийн постдок судлаач Янань Ма, PhD-ийн ажлаар энэ нууц задарсан. Лабораторийн хамтран ажиллагсан Кинг Лам Хуигийн өмнөх судалгаан дээр тулгуурлан Ма ферментийг үүсгэдэг хүний генийг тодорхойлж, судлаачдад түүний үйл ажиллагааг илүү нарийвчлан судлах боломж олгосон.

**Дархлаагийн систем эрүүл эсэд хэрхэн хохирол учруулж болох вэ**

Ма нь эсийн биологич Филипп Нитхаммер, PhD-ийн лабораторид ажилладаг. Тэрээр эсүүд гэмтэл, халдвар болон бусад стресст хэрхэн хариу үйлдэл үзүүлдгийг судалдаг. Түүний баг үрэвсэл, эд эсийн засвар, сэргэлт зэрэг процессуудад анхаардаг бөгөөд эдгээр нь хорт хавдар болон бусад олон өвчинд чухал үүрэгтэй.

Хортой бактери биед нэвтрэх үед химийн дохио нь нөлөөлөлд өртсөн газар руу тусгай цагаан эсийг татдаг. Эдгээр дохионы нэг нь 5-oxoETE бөгөөд энэ нь нэвтэрсэн бичил биетэнтэй тэмцэх чадвартай дархлаагийн эсүүдийг татдаг.

Энэ хариу үйлдэл нь халдвартай тэмцэхэд зайлшгүй боловч эрсдэлтэй. Дархлаагийн эсүүд эмгэг төрүүлэгчийг устгахад ялгаруулдаг бодисууд нь эргэн тойрны эрүүл эдэд бас гэмтэл учруулж болно.

"Тэд бактерийг устгахын тулд газрыг хортой бодисоор дүүргэдэг" гэж доктор Нитхаммер хэлэв. "Гэвч хяналтаас гарвал энэ нь эрүүл эсэд хохирол учруулж болно."

Нитхаммерийн лаборатори 5-oxoETE дохиололд оролцдог молекулын урвалуудыг судлахад олон жил зарцуулсан. Судлаачид системийн бүрэлдэхүүн хэсгүүд хэрхэн хамтран ажилладгийг аажмаар тодорхойлж байсан ч тодорхойгүй фермент гол дутуу хэсэг хэвээр байв.

**Яагаад зебрафиш хулганаас илүү амжилттай болсон бэ**

Амьтадтай холбоотой ихэнх биоанагаах туршилт хулгана эсвэл хархыг ашигладаг, учир нь тэдний биологийн систем хүнтэй олон талаар төстэй. Гэсэн хэдий ч эдгээр танил лабораторийн амьтад Ма болон түүний хамтрагсдын хариулахыг хүссэн асуултад чухал хязгаарлалттай байв.

"Хулгана, хархыг биоанагаах судалгаанд гол загвар болгон ашигладаг" гэж 2023 онд энэ чиглэлийн ажлаараа Мари-Жозе Кравис WISE нийгмийн стипендийг хүртсэн доктор Ма хэлэв. "Энэ нь зүйтэй - тэд сүүн тэжээгчид бөгөөд генийн ойролцоогоор 80% нь бидэнтэй давхцдаг."

Ийм төстэй байдал байсан ч хулганад 5-oxoETE-г таньж чаддаг дархлаагийн эсийн рецептор байдаггүй. Энэ рецепторгүйгээр судлаачид хулганад бүрэн дохионы процессыг судалж чадахгүй.

Харин зебрафиш шаардлагатай биологийн механизмаа хадгалсан байдаг.

"Энэ нь та хулганад энэ замыг судалж чадахгүй гэсэн үг" гэж доктор Ма хэлэв. "Харин загаст энэ зам бүрэн бүтэн байдаг. Тиймээс зохистой өөр загварыг сонгох нь хүний бие хэрхэн хариу үйлдэл үзүүлдгийг ойлгоход чухал байсан."

Зебрафиш ашигласнаар эрдэмтэд дохио амьд организмд хэрхэн ажилладгийг судлах боломжтой болж, хэдэн арван жилийн турш анзаарагдаагүй үүргийг илрүүлэхэд тусалсан.

**Эрдэмтэд эцэст нь дутуу ферментийг тодорхойлов**

Загаст энэ процессыг судлахаас өмнө Ма болон Хуи культурлагдсан хүний эсүүдийг ашиглан ферментийн генетикийн эх үүсвэрийг хайж эхэлсэн.

Тэд магадгүй үүрэгтэй хэд хэдэн генийг сонгож, тогтмол унтраагаад ферментийн үйл ажиллагаанд гарсан өөрчлөлтийг хайв. Нэг нэр дэвшигч шийдвэрлэх үр дүн гаргав.

Ма DHRS7 гэж нэрлэгдсэн генийг идэвхгүй болгоход фермент ажиллахаа больсон. Энэ туршилт нь DHRS7 нь 1990-ээд оны эхнээс судлаачдын хайж байсан ген мөн болохыг батлав.

Тэмдэглэгчийн хувилбар дээр хийсэн нэмэлт туршилтууд ферментийн үйл ажиллагаа бараг байхгүй болохыг харуулав. Энэ үр дүн нь хулганад 5-oxoETE рецептор байдаггүйтэй нийцэж, мэрэгчдэд энэ дохионы системтэй холбоотой гол үүргүүдийг алдсан болохыг харуулж байв.

DHRS7-г тодорхойлсон нь урт хугацааны нууцыг шийдвэрлэсэн. Мөн энэ нь Ма-гийн судалгааг мөн лабораторид явагдаж буй, постдок судлаач Миклош Ленгьел, MD, PhD-ийн удирдсан тусдаа судалгаатай холбосон.

"Ихэвчлэн Янань, Миклош шиг хоёр нэгдүгээр зохиолчтой нийтлэлд нэг түүхэнд хоёр хүн адил хувь нэмэр оруулсан байдаг" гэж доктор Нитхаммер хэлэв. "Гэвч энэ нийтлэл тийм биш. Энэ нийтлэлд хоёр өөр зохиолчийн удирдсан, нэг том нээлт болж нэгдсэн хоёр тусдаа төсөл байна. Энэ нь маш чухал гэдгийг онцлох ёстой."

**Гайхмаар үр дүн хүлээлтийг эргүүлэв**

Ма мистик ферментийг судалж байх үед Ленгьел зебрафишийг ашиглан гэдэсний үрэвсэл буюу колитыг судалж байв. Түүний туршилтууд гэдэсний үрэвслийг хэрхэн нөлөөлдөгийг ойлгохын тулд сонгосон генүүдийг идэвхгүй болгохыг оролцуулсан.

Нэг туршилт онцгой ойлгомжгүй үр дүн гаргав.

Ленгьел hcar1-4 гэдэг генийг (хүний OXER1 генийн загасны хувилбар) устгасан. Энэ ген нь 5-oxoETE-г таньж, эсүүдэд дохиоларт хариу үйлдэл үзүүлэх рецепторыг бүтээдэг.

5-oxoETE нь дархлаагийн эсийг татаж, үрэвслийг эхлүүлдэг тул түүний рецепторыг устгавал онолын хувьд энэ хариу урвалыг сулруулах ёстой.

"Тиймээс дохиог илрүүлдэг рецепторыг устгавал үрэвсэл багасна гэж хүлээх ёстой, харин ихэсэхгүй" гэж доктор Ленгьел хэлэв.

Харин зебрафиш халдвар байхгүй байсан ч өөрсдөө гэдэсний үрэвсэлтэй болсон.

Судлаачид эхлээд дохионы татдаг ердийн нейтрофил эсүүд энэ үүрэгтэй байж магадгүй гэж үзсэн. Гэвч эдгээр дархлаагийн эсийг арилгахад үрэвсэл алга болсонгүй.

Энэ гэнэтийн зан үйл нь 5-oxoETE замын үүрэг дархлааны системийг зүгээр л идэвхжүүлэхээс хамаагүй нарийн төвөгтэй болохыг харуулж байв.

**Үрэвсэлт дохиог идэвхгүй болгох нь үрэвслийг улам дордуулдаг**

Хоёр судалгааны төслийн холбоо Ма 5-oxoETE дохиололд оролцдог ферментийг үүсгэдэг ген нь DHRS7 мөн болохыг тодорхойлсноос хойш тодорхой болсон.

Ленгьел дараа нь зебрафишийн DHRS7-г идэвхгүй болгож, ферментийн үйлдвэрлэлийг зогсоож, дохионы процессыг тасалдуулсан.

Энэ молекулын дархлаагийн эсийг татах тогтсон үүргийг үндэслэн судлаачид үрэвсэл буурна гэж хүлээсэн. Харин тэд рецептор устгагдсан үеийн адил гайхмаар хэв маягийг ажиглав: үрэвсэл нэмэгдэв.

"Энэ нь огт утгагүй байсан" гэж доктор Ленгьел хэлэв. "Лабораторийн бусад хүмүүсийг итгүүлэхийн тулд хэд хэдэн өөр аргаар баталгаажуулах шаардлагатай болсон."

Олдворууд урьд нь танигдаагүй үүргийг заав. Дохионы зам нь зөвхөн дархлаагийн хариу урвалыг эхлүүлэхэд тусалдаггүй байв. Энэ нь эрүүл эсэд хэрэггүй гэмтэл учрахаас сэргийлдэг бололтой.

Энэхүү хоёр талт үүрэг нь систем унтарсан үед яагаад ийм гайхмаар нөлөө гарсныг тайлбарлаж байна. Системийг идэвхгүй болгосноор эрдэмтэд зөвхөн үрэвслийн дохиог төдийгүй эсийн хамгаалалтын чухал эх үүсвэрийг арилгасан юм.

**Дархлаагийн системийн далд хамгаалалтын бамбай**

Цаашдын туршилтууд энэ хамгаалалт хэрхэн ажилладгийг илрүүлсэн.

Дархлаагийн эсүүд аюултай бичил биетнүүдийг довтлоход ойр орчмын эрүүл эсэд гэмтэл учруулж болох өндөр урвалтай бодисуудыг ялгаруулдаг. 5-oxoETE замын үүрэг нь эд эсийг энэ химийн стрессэд тэсвэртэй байлгаж, биеийн өөрийн хамгаалалтаас шаардлагагүй гэмтэл учрах эрсдлийг бууруулдаг.

"Үүнийг бодоход энэ утга учиртай" гэж доктор Нитхаммер хэлэв. "Эдгээр дархлаагийн эсүүд эмгэг төрүүлэгчийн эсрэг химийн дайн зарладаг, харин организмууд үүний зэрэгцээ эрүүл эсийг хамгаалах гоё арга зам бүтээжээ."

Судлаачид загасны гэдэсний эсүүд 5-oxoETE эсвэл түүний Hcar1-4 рецептор дутагдах үед онцгойлон эмзэг болдгийг олж мэдэв. Гэдэсний дотор байдаг ердийн бактери ч энэ хамгаалалтын систем идэвхгүй болоход асуудал үүсгэх хангалттай бага түвшний химийн стресс үүсгэдэг байв.

Баг эсийн хамгаалалтыг NUDIX гидролаз гэж нэрлэгдэх ферментийн бүлэгт холбосон. Эдгээр ферментүүд нь гэмтсэн ДНХ-ийн барилгын блокуудыг хэвийн биологийн процесст нөлөөлөхөөс өмнө зайлуулж, эсийн эрүүл байдлыг хадгалахад тусалдаг.

Хамгаалах дохионы зам байхгүй үед гэдэсний эсүүд энгийн гэдэсний бактерийн химийн стрессэд тэсвэрлэх чадвараа алдсан. Зарим эсүүд үхэж, эмгэг төрүүлэгч байхгүй байсан ч үрэвслийн хариу урвалыг өдөөсөн.

Үр дүн нь биеийн дархлаагийн эсийг идэвхжүүлэх болон эрүүл эдийг түүний үр дагавраас хамгаалах хоёрт ижил молекулын системийг ашигладаг болохыг харуулсан.

"Нөгөө талаас энэ дохио зөвхөн анхааруулга биш, бас бамбай юм" гэж доктор Нитхаммер хэлэв.

**Хорт хавдар болон үрэвслийн өвчинд үзүүлэх боломжит нөлөө**

Энэхүү хамгаалалтын механизмыг ойлгох нь хэт их эсвэл муу хяналттай үрэвсэлтэй холбоотой өвчнүүдэд чухал ач холбогдолтой байж болно.

5-oxoETE дохионы зам нь хорт хавдар, гэдэсний үрэвслийн өвчин (IBD), бронхын астма зэрэг нөхцөлд алдагдсан гэдгийг мэддэг. Түүний урьд нь мэдэгдээгүй хамгаалах үүргийг тодорхойлсноор судлаачид эдгээр алдагдал эд эсийн гэмтэлд хэрхэн нөлөөлж болохыг шинэ өнцгөөс харах боломжтой болсон.

Хүний хорт хавдарт гастроэнтерологийн зам болон жирэмсний эрхтний хавдарт DHRS7 болон OXER1 (hcar1-4-ийн хүний хувилбар) генд мутаци илэрсэн байдаг.

Мөн OXER1-ийг зөв ажиллахаас сэргийлдэг мутаци нь цus хавдар, нойр булчирхайн хавдар, бөөрний хавдартай өвчтөнүүдийн үр дүн муутай холбоотой гэдгийг судалгаанууд харуулсан.

Олдворууд нь энэ замыг бэхжүүлэх нь эрүүл эдийг хортой нөхцөлд илүү сайн тэсвэрлэхэд тусалж магадгүйг харуулж байна. Нэг боломжит хэрэглээ нь хорт хавдрын эмчилгээтэй холбоотой исэлдэлтийн стрессээс гэдсийг хамгаалах явдал юм.

"Илүү их судалгаа шаардлагатай ч энэ замыг идэвхжүүлснээр гэдэс исэлдэлтийн стресст илүү тэсвэртэй болж, цацрагийн эмчилгээ эсвэл хими эмчилгээнээс үүсэх гэмтлийг бууруулахад тусалж магадгүй" гэж доктор Ленгьел хэлэв.

Энэ нээлт нь гэдэс, амьсгалын замын зэрэг салст эд эсэд нөлөөлдөг өвчинд ч хамааралтай.

IBD-тэй хүмүүст судлаачид гэдэсний эдэд 5-oxoETE-ийн бага концентрацитай өвчний муу үр дүнг урьд нь холбон тайлбарласан байдаг.